在新冠肺炎疫情的大背景下，2021年仍然是生命科学与医疗健康行业颇为活跃的一年，业内诸多优秀企业不断涌现，科技不断得到创新，成功的企业家故事不断激励行业中的前行者。除此之外，不少业内新闻和事件受到社会各界广泛关注，完成“跨界”、“出圈”，彰显生命科学与医疗健康行业越来越重要的社会角色。我们将这些出圈新闻事件做一个简单盘点，回顾不平凡的2021，迎接充满期待的新的一年。

　　全球新冠肺炎疫情进入第二年，两种变异毒株带来新的挑战。5月，世卫组织将最早在印度检测到的变异毒株B.1.617.2命名为“德尔塔”；11月，又将最早在南非检测到的变异毒株B.1.1.529命名为“奥密克戎”。

　　德尔塔具有适应能力强、传播速度快、病毒载量高、容易发展为重症等特点，增加了对传播链进行有效控制的难度。而奥密克戎在传染性上高出德尔塔数倍，11月下旬，南非国家传染病研究所（NICD）确定在豪登省这一近期病例增量迅速的地区，R值高于2；比利时进化生物学家Tom Wenseleers估计，在同一时间段内，奥密克戎可以感染3至6倍于德尔塔变异病毒的人i。同时，奥密克戎具有多达32处的棘突蛋白突变，一些突变有助于病毒的抗体逃逸ii，对现有疫苗的保护效力形成冲击。

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　　两种变异毒株使全球疫情防控形势再次紧张，多国出台防疫、旅行限制政策。科研团队也在积极研究应对变异毒株的新的疫苗策略。

　　随着对新冠病毒研究的深入，默沙东的Molnupiravir和辉瑞的Paxlovid两款口服新冠药物显示出积极的治疗效果，Molnupiravir继在11月初获得英国药品监管机构的上市批准后，于12月23日获得美国FDA紧急使用授权；而辉瑞公司也在此前一天，即12月22日同样获得美国FDA紧急使用授权。辉瑞于12月中旬公布的临床试验数据显示，Paxlovid可以把重症住院和死亡率降低接近90%，并且其体外生化细胞试验显示其对抑制奥密克戎变体蛋白酶活性同样有效iii欧宝app。两款口服药物有望极大减轻全球医疗系统的压力。

　　5月，国家卫健委、中央网信办、公安部、海关总署、市场监管总局、国家邮政局、国家药监局、国家中医药局等八部委联合发布《打击非法医疗美容服务专项整治工作方案》，于2021年6月-12月联合开展打击非法医疗美容服务专项整治工作，医美行业迎来强监管，面临行业整合。

　　此次行业整顿涉及医美行业上下游产业链各个方面，其中包括医疗服务质量和安全管理，医美耗材、器械的生产、流通和使用，机构和医师执业资格的合规审查，以及医疗美容服务信息和医疗广告行为规范等方面。

　　外界预计强监管将使医美行业大规模洗牌，鱼龙混杂的局面将得到改善，具有合规质量控制、供应链管理和资质的医美机构将迎来新的发展契机。基于竞争的有序化，行业将摆脱劣质竞争，获客成本有望降低，提升行业整体利润率，在上下游产业链形成新的分配机制，进一步合理化产业发展路径。

　　6月，2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna联合创立的公司与Regeneron公布了CRISPR基因编辑疗法的临床实验结果欧宝app。这是人类首次将该疗法直接用于人体实验。

　　CRISPR技术通过一种名叫Cas9的特殊编程的酶，发现、切除并取代DNA的特定部分，从而治疗某些先天性基因错误导致的疾病。

　　在6月公布的这一临床实验结果中，6名“转甲状腺素蛋白淀粉样变性”的罕见病患者接受了治疗，畸形蛋白质水平出现不同程度的下降。其中两例注射高剂量制剂的患者，畸形蛋白质平均下降了87%。

　　Jennifer在接受媒体采访时表示，CRISPR是一项由基础理论到初步科学验证、再到实际应用最快速发展的科学技术之一。

　　但是，对基因编辑疗法的担忧仍然存在。最近的一项研究发现基于CRISPR-Cas9基因编辑疗法的另一个潜在风险。在CRISPR编辑过程中引入的双链DNA断裂有可能导致染色体撕裂——一种具有极强破坏性的基因组重排形式。虽然大多数经历这一修改的细胞无法存活，但是理论上留存下来的细胞有可能表达致癌融合蛋白或引起可能导致问题的特定基因表达失调iv。

　　6月，阿杜卡玛单抗（Aducanumab）经美国FDA批准，成为过去18年来第一款获批上市的阿尔茨海默症新药。

　　在取得突破的同时，这款新药也面临着一些质疑。由于对治病机制缺乏明确结论，阿尔茨海默症新药的研发一直进展缓慢。其中一种认可度较高的致病机制假说指出，阿尔茨海默病患者的大脑里出现大量淀粉样蛋白沉积。这些沉积是影响神经元、导致认知能力下降的原因。因此很多药物研发的方向即是设法清除这些淀粉样蛋白，达到治疗目的。阿杜卡玛单抗便是这样一种药物。

　　FDA此次批准阿杜卡玛单抗，便是因为在接受这一药物治疗的患者中淀粉样蛋白斑块的剂量和时间依赖性显著减少，而对照组中的患者淀粉样蛋白斑块没有减少。对这一药物上市的质疑，在于药物虽然减少了用药患者脑中的淀粉样蛋白，但并没有足够证据证明其减缓了患者认知能力下降的速度。

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　　最终，FDA根据“加速审批”的规则，要求阿杜卡玛单抗上市后，再进行新的随机对照临床试验以验证临床效益。如果该试验未能验证临床效益，FDA可能会启动程序，撤销对该药物的批准。

　　6月和9月，两款CAR-T产品——阿基仑赛注射液和瑞基奥仑赛注射液——先后获得中国国家药监局批准，成为首批获批上市的免疫细胞疗法欧宝app。2021年成为中国免疫细胞疗法元年。

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　　引起外界广泛关注的，除了它们的突破性效用，还有两款产品超过百万的高昂治疗费用。高定价源于CAR-T疗法的复杂性。CAR-T治疗需要通过患者的外周血分离出T细胞，利用嵌合抗原受体(CAR)对其进行修饰，使其能够特异性识别肿瘤细胞，形成CAR-T，然后在体外对CAR-T细胞进行扩增，再将CAR-T输回患者体内，使其发挥特异的肿瘤杀伤作用。这一过程极为复杂，且需要应对可能出现的机体不良反应。这些特点造成了CAR-T产品的定价高昂。

　　不过，两款产品的价格或随着时间的推移呈现下降趋势。有人预测，CAR-T产品或许将经历如PD-1一般的激烈竞争。根据美国国立卫生院下设网站Clinicaltrials.gov数据，截至2021年12月15日，中国登记的CAR-T临床试验高达523个，占全球CAR-T研究半数以上，且出现一定程度的靶点集中问题v。

　　8月，康方生物的派安普利单抗和誉衡药业的赛帕利单抗分别获得中国国家药品监督管理局批准上市。至此，国产PD-1抑制剂获批产品数量达到6款。各个产品不仅在适应症上短兵相接，在非小细胞肺癌 (NSCLC)、肝细胞癌 (HCC) 和经典霍奇金淋巴瘤 (cHL) 适应症上为市场提供了多种选择，同时在国家医保、商业拓展和出海等方面各显神通，争取差异化竞争制高点。

　　医保目录方面，先前上市的4款PD-1产品均已纳入医保，其中信迪利单抗以4项适应症在医保覆盖率上遥遥领先。商业拓展方面，恒瑞医药肿瘤团队拥有5000人的销售团队，百济神州的肿瘤团队也在2000人以上生物科技资讯。同时，各家也积极与跨国企业展开合作，百济神州与诺华、君实生物与阿斯利康的商业化合作，有利于各自充分开发国内外市场潜力。出海方面，四家较早入局的企业均已向美国FDA提交了PD-1产品的上市申请；且由于与海外适应症差异化的特点，国产PD-1/L1获得大量孤儿药资格认定和突破性疗法认定。

　　已入局者穷尽所能，新入局者跃跃欲试，国产PD-1/L1竞争局面必将越发激烈。

　　9月，沃森生物发布公告，其与艾博生物合作研发的新冠mRNA疫苗获得在尼泊尔开展三期临床试验的批准，继墨西哥、印度尼西亚后，尼泊尔成为这一国产mRNA疫苗第三个进入三期临床试验阶段的国家。根据ClinicalTrial.gov数据，三期临床试验自2021年7月22日正式开始，预计入组人数2.8万。

　　此前，两款分别由德国BioNTech/辉瑞和美国Moderna公司研发的mRNA新冠疫苗先后在全球多个国家获批上市或紧急使用，使mRNA这一技术进入公众视野。

　　从技术方面来看，mRNA疫苗由于其设计与生产工艺相对简单、免疫效果更好的特点而成为了新冠疫苗研发的技术路径之一。从原理上来说，mRNA疫苗能够根据病毒序列来进行程序化设计合成，并无需体外翻译就能直接实现体内病毒蛋白的表达，从而获得免疫能力；由于mRNA是经过剪切修饰后的核酸，没有逆转录的风险，有较高的安全性。

　　值得注意的是，mRNA是一种泛用型平台技术，因而其核心技术可以应用在多种场景，如针对流感开发区别于传统技术路径的新型疫苗，或为呼吸道合胞病毒（RSV）和艾滋病等缺乏有效产品的领域带来新的研发策略。

　　12月初，一段国家医保局谈判代表张劲妮与医药代表的谈判视频引发热议。被网友称为“灵魂砍价”的这段视频，记录了2021年国家医保药品目录调整工作中针对一款治疗脊髓性肌萎缩症的药物——诺西那生钠——的价格协商。经过8轮一个半小时的谈判，这款原本定价在70万元一针的孤儿药，最终以3.3万元的价格进入国家医保药品目录。以每位患者每年六针计，患者需要承担的费用由之前的数百万元，降至10万元左右。

　　此次医保谈判过后，74种新药进入目录，谈判成功的67种独家药品平均降价61.71%，降价幅度再创历史新高，预计2022年可累计为患者减负超300亿元vi。

　　值得注意的是，此次目录调整包含了7种罕见病用药，体现了中国基本医疗保险最大限度惠及罕见病患者的决心和执行力；同时，大量去年上市的创新药被纳入，释放出政策鼓励医药企业创新制好药的积极信号。

　　而在今年早些时候，由于未能在山东省按协议供应第三批国家组织药品集中采购品种布洛芬缓释胶囊的约定采购量，某制药企业在8月份被列入《关于将华北制药股份有限公司列入违规名单的公告》中的“违规名单”，并被取消在2022年5月10日前申报国家集采的资格。

　　对于此次供货短缺，相关企业发布公告给予说明，概括来说有三个方面：一是自身产能不足；二是扩大产能的审批时间需要3到6个月；三是石家庄厂区在2021年年初受到疫情影响，导致停工约2个月。

　　这一事件引发市场对于企业集采报价策略和实际交付能力的讨论。早在今年5月，国家药监局就召开了集采中选药品监管工作专项推进会，提出药品生产企业“应当理性报价，维护行业有序竞争的秩序和可持续发展的环境”。在以价换量、让利于民的集采背景下，如何保质保量的交付约定采购量，是摆在每个中标企业以及政策制定团队面前的问题。

　　进入12月，《自然》和《科学》杂志相继公布年度十大科学突破榜单，两份权威期刊不约而同地将榜单榜首的位置给了AlphaFold2。AlphaFold2成功预测了人类98.5%蛋白质结构vii，在人工智能和结构生物学两个领域都可称为划时代的重大突破。AlphaGo完胜人类围棋大师的记忆犹存，AlphaFold的出色表现又让公众对人工智能在生命科学上可能做出的贡献产生遐想。

　　目前人工智能多是应用于药物发现阶段的前期，即在化合物和靶点的筛选方面。相比传统的人工方法，AI的辅助摆脱了经验主义，其应用能够大幅度提高药物发现阶段的效率，降低研发的成本。

　　同时，人工智能强大的学习和信息检索能力，使它在现有药物新适应症的发现上也大有所为。2020年11月，美国FDA授予巴瑞替尼与瑞德西韦联用疗法紧急使用授权，用于治疗呼吸困难的确诊或疑似新冠患者。而正是人工智能的应用，使研究人员通过算法搜索能够抑制与SARS-CoV-2相关的炎症损伤和感染性的已批准药物，进而发现了巴瑞替尼——这一常规用于中重度风湿关节炎的药物——具有阻断新冠病毒感染和抗炎症的功能viii。

　　AlphaFold的新成果为靶点发现，化合物设计、合成及优化，候选化合物确定等提供了巨大的数据库，有利于人工智能在临床前药物发现应用的延伸。据悉，新冠病毒研究团队正利用AlphaFold2来模拟奥密克戎变异体棘突蛋白突变的影响，试图用这一新技术手段找到解决当前人类最为棘手问题的方法。

　　据英国《金融时报》12月14日报道，美国财政部将八家中国公司列入“投资黑名单”。同时有消息称，美国商务部还将把部分中国公司列入“实体名单”，其中部分涉及生物技术的公司。16日，美国商务部将34家实体纳入“实体名单”，其中包含中国人民军事科学院军事医学研究院及其下属11家单位。

　　A股和港股部分生物科技类公司明显受到上述负面消息影响，尤其是CXO概念股影响巨大，市值达3000亿港元的行业龙头港股一度跌幅超两成，整个医疗板块也迎来较大跌幅。

　　在外部地缘政治影响之外，自今年第三季度起，生命科学与医疗健康行业二级市场开始回落。1-11月间A股、港股多家生物医药企业终止IPO。进入10月以来，无论A股还是港股均出现多家企业破发的情况；个别企业的上市发行价接近交叉轮融资估值。遭遇破发后，企业估值出现一、二级市场倒挂，与此前几年相比，可谓“冰火两重天“。虽然股价的波动受市场环境、行业政策、公司状况等多重因素的影响，并不真正代表公司的价值；而且资本与业内人士均深信从宏观、长期的角度看生命科学与医疗健康行业热依然是大势所趋，但是二级市场的下行难免传导到一级市场。

　　内部和外部环境影响的叠加，给资本市场中生命科学与医疗健康行业企业的发展增加了不确定性。回归创新本质方可持续发展；价格回归价值才能基业长青。在这些变化中，生命科学与医疗健康行业新的底层逻辑正在悄然孕育，或许在震荡的调整过后，将在仍然巨大的国内外市场中焕发新的活力。

　　vi. 74种新药进医保 谈判成功率再创新高. 新华社. 2021年12月

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